【西南医药朱国广团队】创新药系列报告二:CAR-T篇

来源:西南证券医药研究      发布日期:2018-04-12    浏览量:3596

原文链接:
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NzgwMDM4NA==&mid=2651367581&idx=1&sn=708b4af89b48f07ce4b7e07b77e08e5b&chks
m=bd2878328a5ff124acf05b41eea4119194956fac8202e39aefb27ca1ed16f4dc8a7c28730ce6&mpshare=1&scene=1&srcid=0411PmnB
UdFnnhWxGkOCyIh0&pass_ticket=xSNZs6cj4GWeGDBa6NtphypCzlo%2FeC%2BdLxZ6shOCPvSAGK8ELvxvInBpXVAwoT1p#rd


投资要点

CAR-T市场销量预测:全球血液瘤近300亿美元,中国达100亿人民币,实体瘤市场超千亿。我们预计随着安全性水平的提升和适应症的拓展,CAR-T疗法有望前移成为血液瘤前线疗法,全球CAR-T细胞治疗血液瘤市场或近300亿美元,中国市场或达100亿人民币。同时,CAR-T在实体瘤治疗方面一旦有所突破,即有望斩获全球千亿美元实体瘤市场。

2017年为细胞免疫产业元年,海外产品上市,CFDA政策落地。2017年,美国FDA批准诺华的Kymriah和吉利德(Kite)的Yescarta上市。同年11月30日,CFDA颁布《治疗用生物制品注册受理审查指南(试行)》,指导CDE对中国CAR-T治疗药品临床试验申报进行受理,截至2018年4月,12家公司的15个CAR-T产品的临床试验申报获得受理,其中南京传奇已经获得临床批件。12月22日,《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》正式发布,我们预测前期拥有高质量非注册人体试验结果的企业有望在未来2年内完成临床试验,最快2020年将会有CAR-T产品被批准国内上市。

CAR-T为生物药新贵,产业活力十足,大额投资频现。CAR-T作为新兴的生物技术,有可能完全治愈某些癌症,成为癌症免疫疗法的生力军。CAR-T公司不断发掘新靶点、研究通用型疗法,力图降低成本、开拓CAR-T新适应症,获得更大市场份额。吉利德、新基、辉瑞、强生等传统医药巨头看好CAR-T,通过大额投资相继进入CAR-T领域,吉利德119亿美元收购CAR-T领军公司Kite,新基90亿美元收购Juno。

中国CAR-T弯道超车,为全球产业焦点。截至2018年4月,中国有158个在Clinicaltrials上注册的试验,以微弱差距仅次于美国,排名全球第二,大幅领先欧洲和日本。中国公司不仅在靶向CD19、CD20的传统CAR-T临床试验中成绩不菲,治疗新适应症的靶向BCMA、GPC3 CAR-T研发进度也处于全球领先地位,已成为全球CAR-T产业焦点。

投资策略与重点关注个股:参考临床研究成果及产业化能力,我们重点推荐安科生物(300009)、复星医药(600196)、智飞生物(300122)和金斯瑞生物科技(1548.HK)四家上市公司。

风险提示:药物研发失败风险、政策变化风险、替代疗法出现的风险。



1 CAR-T打开百亿美元市场,迎十年黄金时代

1.1白血病康复奇迹鼓舞CAR-T疗法,2017年正式通过FDA“安检”


2010年Bill Ludwig 成为宾夕法尼亚大学第一位接受 CAR-T 细胞治疗的患者。2011年,宾大在《新英格兰医学杂志(NEJM)》上公布了三位受试患者的临床试验研究结果。2012年6岁的Emily Whitehead作为全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童,参与了宾夕法尼亚大学一项CAR-T治疗儿童急性淋巴细胞白血病的研究,奇迹般获得了新生。如今,五年过去了,原本已无药可治的Emily依然健康地活着,俨然成了CAR-T技术的“代言人”。



Emily接受注射的是诺华当时在研的CAR-T 产品Kymriah(tisagenlecleucel,CTL019),2017年8月30日,该药物成为FDA批准的首款基因疗法,也是全球范围内批准的首款CAR-T疗法,用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的25岁以下二次或多次复发患者。另外,2017年4月诺华获得美国FDA颁发的Kymriah用于治疗复发或难治性(r/r)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的突破性疗法认定。

吉利德(Kite)的Yescarta(axi-cel,KTE-C19)于2017年10月18日成为FDA批准的第二款CAR-T疗法,用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者,这些患者曾接受了至少两次其他治疗但没有出现缓解,或是疾病出现复发。欧美地区DLBCL患者数量庞大,在美国,DLBCL的发病率占非霍奇金淋巴瘤的1/3,Yescarta是首款针对该疾病的CAR-T疗法。




1.2 2017年为CAR-T商业化元年,产业将迎来黄金十年

2017年为CAR-T获批元年。目前CAR-T细胞产品的市场渗透率较低,但随着新适应症的开拓、基于良好的安全性数据前移至抗癌更前线,我们预计CAR-T产业将迎来十年的高速增长期。

1.2.1 在研血液瘤适应症全球销量或近300亿美元

结合Cancer Statistics 2010年到2018年公布的美国血液瘤年新增患者人数,假设未来十年内新增患者人数仍延续2010到2018年的增长趋势,淋巴瘤、骨髓瘤、白血病的新发增速分别为1%、4%、4%。

参考上市CAR-T Kymriah和Yescarta,单人单次输注费用分别为47.5万美元和37.3万美元。我们综合考虑CAR-T的研发、生产、质控、物流成本,适用患者的数量,现有CAR-T产品的定价,二线疗法的定价,患者年龄以及CAR-T疗效,我们认为美国CAR-T平均单人单次输注费用为35万美金。




由于前20大抗肿瘤药的全球销量是美国销量的1.75倍,所以我们认为全球血液瘤市场是美国市场的1.75倍。依据上述假设,我们预计2027年全球血液瘤CAR-T销售额可达278亿美元。其中白血病91亿美元,骨髓瘤58亿美元,淋巴瘤129亿美元。详细预测计算过程请见正文后附表。




1.2.2 在研血液瘤适应症中国市场达百亿人民币

以《Cancer Statistics in China 2015》中2015年中国血液瘤新增患者人数为基础数据,参考美国淋巴瘤、骨髓瘤、白血病新发患者数年增速约1%、4%、4%。

与海外相比,中国CAR-T研发成本低,血液瘤患者人数多,综合考虑国内CAR-T的研发、生产、质控、物流成本,适用患者人数,二线疗法的定价,患者年龄以及CAR-T疗效,我们认为国内CAR-T的平均价格为20万人民币。

我们预测2027年CAR-T血液瘤中国市场为100亿人民币,其中白血病38亿人民币,骨髓瘤6亿人民币,淋巴瘤55亿人民币。详细预测计算过程请见正文后附表。

由于中国CAR-T起步较晚,预计整体上市时间在美国之后,但接下来十年毫无疑问会是CAR-T产业的黄金十年。我们预计2020年国产CAR-T会上市销售。



1.3适应症拓展+疗法前移至前线,CAR-T将攫取更大市场份额

CAR-T是肿瘤免疫疗法未来的发展趋势。血液瘤市场容量不容小觑,如果在维持缓解率的基础上,进一步提高安全性水平,CAR-T将有望提至更前线,攫取更大的血液瘤市场份额。

全球一流CAR-T研发药企在技术突破创新和扩大市场规模上都制定了一系列计划:

在技术突破创新方面:研发药企积极探索新靶点、适应症、共刺激域(CD28/4-1BB)以及病毒转染技术(逆转录病毒转染/慢病毒转染),研发二代、三代CAR-T;

在扩大市场规模方面:开辟海外市场,开展二/三线治疗血液瘤临床试验等。

迄今最长CAR-T治疗随访数据支持CAR-T提至更前线

2018年1月,纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心(MSKCC)在《新英格兰医学杂志(NEJM)》上披露了最新研究成果:利用19-28zCAR-T对53名成人难治性复发性B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者进行了临床试验,并进行了为期五年半的随访,结果显示完全缓解率为83%,中位生存期12.9个月。

更重要的是,治疗前疾病负荷较轻(异常增生的原始细胞<5%)的患者中,CAR-T治疗有效率更加显著,中位生存期达到了20.1个月,超过1/3(35%)疾病负荷较轻的患者在被确诊五年之后仍然存活,这意味着ALL是有可能被治愈的。文章作者Jae Park博士明确表示“CAR-T未来有望成为一线疗法,而不是历经失败最后的希望。”

探索靶点上的技术突破是CAR-T扩展适应症的最重要因素

目前,治疗血液瘤的靶点至少有16个,其中CD19、BCMA、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD123、CD138、Lewis Y是临床试验中的常用靶点。



1.3.1 翘楚靶点CD19成绩斐然,尚有成长空间

CD19作为目前治疗血液瘤最成熟的靶点,深受海内外药企的青睐。目前两款获批CAR-T皆为CD19靶点,诺华、Gilead(Kite)、CELG(Juno)、Cellectis等全球细胞治疗龙头公司都布局了CD19 CAR-T管线。截至2017年7月,中国在ClinicalTrials注册了121个CAR-T临床试验,其中57个是以CD19为靶点。



新型CD19 CAR-T潜力巨大:药效提升、成本降低。大量临床试验数据显示CD19 CAR-T细胞治疗急性白血病及淋巴瘤有很强疗效,减轻不良反应是未来广泛应用CD19 CAR-T细胞的关键。为增强有效性、保证安全性、降低生产成本,CD19 CAR-T目前正经历一系列改良和升级:

第二代CD19 CAR-T将更加安全。加入自杀开关,控制肿瘤微环境中T细胞浓度,防止CAR-T持续作用下产生细胞因子释放综合征。

第三代CD19 CAR-T将具有更强的特异性。通过联合刺激等办法,解决异质性问题,提高CAR-T对肿瘤细胞的肿瘤识别度。

第四代CD19 CAR-T将可实现自动化批量生产,生产成本将大大降低。通过多能干细胞诱导获得通用型CAR-T,以工业级的标准进行提前制备,并且不受患者自身T细胞质量的影响。



1.3.2 多发性骨髓瘤空白市场吸引CAR-T巨头追捧BCMA靶点

多发性骨髓瘤(MM)属于第二常见的恶性血液肿瘤。目前MM还是一种基本无法治愈的疾病,只能延长患者的生存期,而CD19靶点却几乎不在MM肿瘤细胞上表达。此时BCMA靶点作为一种极为重要的B细胞生物标志物,它的RNA只在多发性骨髓瘤细胞中高度表达,因此BCMA是一个非常重要的免疫疗法靶点。

近期,以BCMA为靶点的CAR-T疗法报道出一系列可喜的数据,使得BCMA CAR-T瞬间成为焦点。BCMA靶点的数据表现优异,其治疗适应症与CD19不同,且目前还没有靶向BCMA的CAR-T疗法获得FDA审批,吸引了众多公司挖掘这一空白市场。



BCMA CAR-T初步研究获可喜成绩

以CD19靶点为基础的CAR-T 三巨头——诺华、吉利德(Kite)、CELG(Juno),已经开始了BCMA靶点的研发,并纷纷进入了I期临床。新晋黑马Bluebird、Poseida都在发力BCMA靶点。中国的南京传奇也跻身全球顶尖技术行列,以BCMA为靶点的CAR-T疗法已获CFDA新药研究申请受理,并获强生首付款3.5亿美元共同研发及开拓全球市场。



1.4 CAR-T有望实现技术突破,或斩获千亿美元实体瘤市场

考虑到CAR-T靶点对应的实体瘤适应症广泛,且可与化疗手术等传统疗法结合使用防范肿瘤的复发与转移。一旦CAR-T治疗实体瘤在技术上有所突破,即有望斩获千亿美元实体瘤市场。诺华和 Gilead(Kite)正在研究实体瘤CAR-T,一些初创公司比如比利时的 Celyad 和休斯敦的 Bellicum Pharmaceuticals 也在研究实体瘤CAR-T。Celyad在进行结肠直肠癌CAR-T试验,Bellicum正在进行胰腺肿瘤CAR-T试验,预计2018年会有初步结果。由于CAR-T在治疗实体瘤方面还存在一定的技术桎梏,预计不会很快在临床上应用。

1.4.1 CAR-T治疗实体瘤适用靶点种类众多

截至目前为止,临床在研的CAR-T项目涉及靶点至少45个,其中针对实体瘤的靶点约为33个(部分靶点与血液瘤重合)。主要实体瘤靶点有磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC3),间皮素(mesothelin),表皮生长因子受体(EGFR),上皮细胞粘附因子(EpCAM)。




1.4.2努力限制“脱靶”毒性,实体瘤试验研究热情高涨

CAR-T治疗实体瘤的难点在于多数实体瘤靶点在正常组织细胞中也同样存在,很容易出现“脱靶效应”,学界和生物创新药公司正设法从两个方面限制脱靶毒性:一是靶向组织外,肿瘤微环境局部给药;二是发掘只有肿瘤细胞具备但在健康组织中不存在的靶点。

世界各国已经发表了许多关于CAR-T细胞治疗实体瘤的初步报告,这些试验还需要更大的样本容量和更长的随访时间来获得更多试验数据。



在众多靶点中EGFRvIII被认为是CAR-T治疗实体瘤最有希望的靶点,因为该靶点被发现只存在于肿瘤环境中,并且在胶质母细胞瘤上高度表达,一些靶向EGFRvIII的CAR-T已进入了临床试验阶段。

中国也涌现了一批有代表性的临床机构和生物制药公司推进CAR-T治疗实体瘤的临床试验。



2 海外CAR-T产品集中获批风头正盛

2.1 CAR-T三大全球标杆企业竞争格局转变


CELG(Juno)、诺华、Gilead(Kite)曾是CAR-T产业的三大巨头。在初期,由三家著名医学研发机构联合建成的Juno最被资本界看好。首轮融资近两亿美元,创造了CAR-T生物制药公司的融资神话,其管线研发进程一路领先。但由于其领军在研药物JCAR015临床试验先后导致五名患者死于脑水肿,Juno于2017年3月正式宣布放弃处于临床二期的JCAR015项目,使其失去首批上市的竞争机会,掉出CAR-T第一梯队。

CAR-T三巨头现有竞争格局:2017年下半年,诺华和Kite的CAR-T产品已通过FDA的审批上市,成功领跑;Juno将重心转移到Liso-cel(JCAR017)和JCARH125(计划开展联用Gamma Secretase抑制剂靶向BCMA CAR-T试验)上,已失去了与诺华、Gilead(Kite)争夺市场容量的先发优势,但是Juno技术积累依旧深厚,现被Celgene收购。

2.1.1诺华拓展Kymriah适应症,力求打开新市场

诺华(Norvatis)是首家有CAR-T产品获批的公司,也是第一家用CAR-T进行全球临床试验的公司。2012年诺华与宾夕法尼亚大学(U Penn)合作研发并斥资2000万自建了一所高级细胞治疗中心,开始CAR-T治疗血液瘤方面的研究。



拥有首个上市CAR-T产品的公司。2017年8月30日,全球首个靶向CD19治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的CAR-T产品经FDA审批在美正式上市。

潜力在研靶点众多。诺华拥有包括CTL119、CD19 CAR-T、CTL019在内的靶向CD19的在研CAR-T产品,以及用于治疗AML的CD123 CAR-T、治疗实体瘤的间皮素CAR-T、治疗多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T和治疗胶质母细胞瘤的EGFRvIII CAR-T。

具备规模生产能力。诺华在新泽西的Morris Plains建立GMP细胞制备工厂17000平方米,生产规模远超同水平细胞免疫公司,临床研究期间共生产超过250个批次。

已获得医保支持。诺华已经与美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心达成协议,联邦医疗保险支付方将覆盖患者一个月以内Kymriah治疗费用,具体支付费用按单次注射一个月后效果支付。



诺华在2017年12月亚特兰大召开的第59届美国血液病学会(ASH)年会上发布了上市CAR-T产品Kymriah治疗新适应症r/r DLBCL的试验结果:客观缓解率高、维持缓解能力出色。从上表中可看出,诺华的这款CAR-T的ORR=53%,CR=40%,并且可以长时间维持缓解(单次输注3个月后ORR=38%,6个月后ORR=37%)。Kymriah具备长期缓解这种高致死率血癌的能力,并且具备相对出色的安全性。



针对同一适应症r/r DLBCL,诺华的试验数据虽不及Gilead(Kite)获批CAR-T产品Yescarta Zuma-1的延长试验数据结果,但是日后一旦成功拓展Kymriah适应症,诺华不仅拥有美国ALL市场,还将瓜分Gilead现有的美国DLBCL市场。长期来看,诺华和Gilead在NHL市场上必然会出现直接竞争关系。

2.1.2 Gilead(Kite)完善Yescarta,显著延长患者生存期

Gilead(Kite)与美国国家癌症研究所(NCI)与美国国立卫生研究院(NIH)都建立了广泛的合作关系。其主要研发产品有CAR-T与TCR-T两个系列,其中CAR-T细胞制品Yescarta已获批上市。



拥有美国首个治疗DLBCL的CAR-T产品。2017年10月18日,诺华CAR-T获批不足两个月,Gilead Yescarta作为全球首个治疗r/r DLBCL的CD19 CAR-T产品经FDA审批在美正式上市。

联合治疗或成技术突破新趋势。Kite Pharma与罗氏协议合作,利用罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab增强KTE-C19的活性,以获得更好的治疗效果。

治疗效果显现,口碑良好。Yescarta自10月份获批上市不足两月,美国已有6位DLBCL晚期患者接受CAR-T自体T细胞输注治疗,目前正在进行有效性观察未出现严重不良反应。据授权配发Yescarta的18家美国医院统计,等候CAR-T治疗的患者已有200余位。



ZUMA-1的长期随访数据证实Yescarta的疗效显著(ORR=82%,CR=58%)且持续缓解时间长(单次注射一年后ORR=42%,PFS=15.4个月)。这些在传统治疗下只能生存6个月的DLBCL晚期患者,在接受Yescarta治疗一年后仍有一半以上患者存活,中位生存期预计15.4个月。

2.1.3 Liso-cel为潜在Best in Class,或助新基(Juno)走出失败阴霾


Juno Therapeutics, Inc是一家主要研发CAR-T和TCR-T细胞疗法的小型生物制药公司,原细胞疗法三巨头之一(JCAR015夭折之前)。在该领域,CELG(Juno)多次开发出具有颠覆性的创新药物,如今领军在研药物Liso-cel(JCAR017)有望凭借卓越的安全性成为潜在best-in-class,以90亿美元价格被Celgene收购。



明星产品JCAR017临床数据出挑。单次输注3个月后,15名采用高剂量JCAR017治疗的患者中,11名完全缓解(CR=74%),安全性得到很大改善。JCAR017已获得美国食品和药物管理局(FDA)授予治疗r/r侵袭性大B细胞NHL的突破性药物资格,同时该药也被欧洲药品管理局(EMA)授予治疗r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)PRIME资格。

同研发和临床机构密切合作:1)同临床机构合作:Juno自成立伊始就是媒体和资本市场的宠儿,被认为是肿瘤免疫疗法的领跑者,和知名的纪念斯隆-凯特林癌症研究中心、弗雷德?哈金森癌症研究中心以及西雅图儿童医院三家机构均有合作。明星药物JCAR017在八家研究机构/医院/大学均设有临床试验点,针对NHL患者开展多中心实验;2)同研发机构合作:与CELG,FATE和EDIT均建立了合作关系。2016年4月,Juno与药明康德成立药明巨诺,合作开发CAR-T技术,借助药明康德的研发平台和中国市场,有望打造中国领先的细胞治疗公司;3)2018年1月,以90亿美元价格被Celgene收购,这是CAR-T行业中继Gilead收购Kite后又一大额并购事件。



Juno和Celgene合作的多中心1期临床试验,测试了Liso-cel(JCAR017)的安全性、药代动力学以及抗肿瘤效果。传统疗法治疗下安全性风险极高、预后极差的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,接受CAR-T疗法单次注射3个月后ORR=74%,CR=68%。高剂量核心组的安全性数据尤其出众,无细胞因子扩散综合征病例,注射6个月后14名患者中仅一名受试患者出现神经毒性不良反应。

Liso-cel最新的安全性和耐受性数据展示了JCAR017潜在同类最佳(best-in-class)的潜力。该药已获得了美国食品和药物管理局(FDA)授予治疗r/r侵袭性大B细胞NHL的突破性疗法认证,同时也被欧洲药品管理局(EMA)授予治疗r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)PRIME资格。

2.2新适应症成CAR-T新秀决斗场—Bluebird和南京传奇

随着临床数据逐步披露,BCMA靶点成为近期CAR-T研发最大亮点。

Bluebird和南京传奇的竞争格局:新基以一线疗法和三线疗法占据半数以上MM市场,2013年投资Bluebird CAR-T产品逾十亿美元。强生拥有MM的一、四线疗法药物,2017年12月以3.5亿美元首期付款携手南京传奇在全球范围内开发、销售南京传奇在研新药LCAR-B38M。至此,强生、南京传奇以及新基、Bluebird在全球争夺MM市场的序幕正式拉开。有强生和新基的加持,我们预计未来Bluebird的bb2121、bb21217和南京传奇的LCAR-B38M将成为CAR-T治疗MM的领军产品。

我们预测Bluebird bb2121用于四线治疗MM最快在2020年上市。虽然2017年年底南京传奇的LCAR-B38M的临床试验申请才获CDE受理,但是公司前期积累了大量优质临床试验数据(ORR=98%),研发周期有望缩短。考虑中美受试患者招募效率的差异,我们预计南京传奇有望最快于2020年完成确认性临床试验并获批国内上市。在强生的助推下,LCAR-B38M将有望在MM全球市场占据领先优势。

Bluebird Bio是一家位于美国麻省的生物制药公司。2015 年 6 月,Bluebirdbio 与 Celgene 开始了在三年期内专注于开发以 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 为靶点的产品候选物的合作研发。如今的Bluebird已经占据了BCMA CAR-T研发领域的领导地位。

试验计划:提线+加强疗效。我们预计Bluebird将在2018年完成bb2121一期试验,开展bb2121四线治疗MM的二期试验以及三线治疗MM的一期试验。2018年还将继续推进bb21217一期临床试验。



特色靶点CAR-T,有望首批进入MM市场。目前,CD19 CAR-T的适应症包括B细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤,但是对多发性骨髓瘤的治疗效果却不明显。海内外细胞免疫公司的资源主要集中在CD19靶点的研究上,市场上还没有有效治疗MM的CAR-T。然而BCMA是治疗MM的理想靶点,Bluebird在该领域处于国际一流水平,有望首批进入MM市场。

试验数据受到广泛关注和认可。bb2121凭借优异的一期有效性和安全性数据,获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定和欧洲药品管理局(EMA)授予的PRIME资格。

基于独特CAR-T构造,具备出色的安全性。bb2121整个临床试验中,没有出现剂量限制性毒性。



如果现阶段末线受试患者招募顺利,BLUE将实现2018年的试验计划:开展bb2121三线治疗。2018年的试验计划对bb2121试验的安全性而言是一个巨大的挑战,这也体现了BLUE对现有试验成果和研发制造过程的信心。

2.3 异体回输CAR-T或异军突起占据技术高地

Cellectis 通过利用公司专有的Talen 基因编辑技术开发同种异体CAR-T,直接将来源于非患者供体的 T 细胞进行改造用于多个患者的治疗。该方法与自体移植 (autologous) 方法不同,自体回输CAR-T是改造患者的T细胞用于患者自身肿瘤的治疗,包括诺华、Gilead(Kite) 和 CELG(Juno) 在内的 CAR-T 行业第一梯队均采用的是自体移植方法。若这一技术得到广泛的开发和应用,CAR-T领域将迎来巨大变革。

自体移植与异体移植CAR-T竞争格局:

若异体CAR-T研发成功,抽取一份健康捐赠者的T细胞,即可制备500份CAR-T制品,成本将极大程度降低,单例治疗价格可能下降到 5-10 万美金,生产效率也会大幅提升,CAR-T 疗法领域也将迎来变革。

我们预测在白血病领域异体CAR-T机遇与挑战并存。在CAR-T研发领域,通用型CAR-T技术壁垒高,少数几个研发通用型CAR-T的公司(如Endocyte)在技术和审批进度上都不足以与Cellectis竞争。但异体CAR-T若想在白血病市场上战胜诺华,还需克服严重的不良副作用,以现有的产品安全性指标来看,我们预计完善异体CAR-T将是一个长期的过程。



Cellectis在2017年12月ASH大会公布了UCART19治疗儿童ALL一期试验的最新临床结果:有效性数据良好CR=83%,但是UCART19存在很大的安全性风险:71%的受试患者发生了细胞因子释放综合征,一人在注射15天后死于神经毒性不良反应。Cellectis的UCART38一期试验也出现两位患者在注射后死亡,但是UCART19和UCART38试验中三位患者都不是死于移植抗宿主病,说明:1)到目前为止同种异体T细胞移植技术是具备可行性的;2)Cellectis还要完善1期试验,确定最适剂量,提高试验安全性指标。

综合分析UCART38和UCART19一期试验安全性和有效性数据,在治疗儿童ALL这一适应症上,Cellectis距其竞争对手诺华还有很大差距,但是 Cellectis 异体 CAR-T 疗法生产更快、来源更广、成本更低。UCART作为细胞免疫产业异体技术的突破,前景仍然十分光明。

3 中国CAR-T进入黄金时代:政策变革+技术突破

3.1中国政策瓶颈已无,行业迎来重生


2009年国家卫生部发布一系列政策,免疫细胞疗法被列入第三类医疗技术加以规范,2011年、2012年被纳入国家重点支持和发展产业。但是在2016年5月,因魏则西事件全面叫停,同年12月《细胞制品研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》颁布,CFDA加快了生物细胞类制品改革的步伐。至2017年11月,在《治疗用生物制品注册受理审查指南(试行)》的指导下,中国CAR-T治疗药品临床试验申报开始受理,国内CAR-T公司临床进度竞赛正式开始。



2017年12月22日,《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》正式发布。指导原则特别对安全性研究、致瘤性/致癌性研究、质量控制、生产过程等事项做出了解释及要求,彰显CFDA对于细胞治疗安全性的审慎态度。

《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》试验要求与美国FDA类似,兼具中国现阶段特点,极大利好在研项目:1)临床试验设计与美国FDA政策相似:解读中第14条表示细胞治疗临床试验设计与传统临床试验不同,可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段,这将极大减少临床试验所需时间;2)结合中国实际情况:解读中第12、13条表示可以有条件地免除非临床试验、接受非注册临床试验数据,这将极大加速我国细胞治疗产品的上市步伐。因为目前中国很多在研细胞治疗项目为已开展人体实验的非注册临床试验,如果临床数据可以被有条件采纳,并豁免部分非临床试验,这将大大提前国内在研细胞治疗产品的上市日程。

此次政策的主要获益项目包括干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑。目前,CAR-T细胞治疗在中国的临床研究数目居全球第二,作为中国与国际差距最小的生物技术之一,我们预计CAR-T项目在此政策中获益最多。

3.2首批临床试验获受理,CAR-T将迎来新药研究申请获批潮




国内CAR-T制品迎来新药研究申请获批潮。《治疗用生物制品注册受理审查指南(试行)》11月底发布,一个多月内五个CAR-T药品相继获得了新药研究申请审批受理。2017年12月11日,金斯瑞子公司南京传奇靶向BCMA新药研究申请获CDE受理,成为国内首个获受理的CAR-T项目;截止2018年4月2日,银河生物、恒润达生、科济生物、博生吉安科、明聚生物、优卡迪生物、艺妙 医疗等11家公司的14个靶向CD19新药研究申请也相继获得了CDE受理。

其中,只有金斯瑞一家获得了临床批件,银河生物、恒润达生、科济生物于2018年1月29日拟被纳入国家食药监总局CDE官网新的优先审评的名单,并于2018年3月12日获批临床。其他CAR-T制品尚未开始审评或仍处在审评进程当中。我们预测已开展高质量非注册人体试验的企业有望在未来2年内完成临床试验,最快2020年将会有CAR-T产品被批准国内上市。

3.3中国CAR-T研究项目为欧洲两倍,仅次美国位居世界第二

截至2018年4月,在Clinicaltrials上注册过的中国CAR-T细胞产品的研究项目共158个,超过欧洲两倍,仅次于美国试验项目166个,位居全球第二。



自2016年12月起,CFDA加速生物细胞制品审批政策的落地,以金斯瑞,安科生物,复星医药为代表的中国创新药企业对细胞免疫疗法研发热情高涨。中国CAR-T在吸取海外经验与教训的基础上模仿创新,后发优势明显,近年来飞速发展,研发项目在质量、数量上跻身国际第一梯队。

2017年12月,强生旗下杨森支付金斯瑞子公司南京传奇3.5亿美元先期资金,获得在全球共同开发和推广LCAR-B38M的许可,2018年1月,博生吉安科与德国美天旎签署合作备忘录。我们认为,这只是全球合作竞争的开始,未来将有更多此类全面互赢合作开发在中国的CAR-T领域展开。

4 CAR-T成就细胞免疫时代传奇


嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)能够在识别肿瘤细胞表面抗原的同时激活T细胞增殖和杀伤能力。这种CAR-T细胞可以在实验室中大量培养,之后回输患者体内以杀灭肿瘤细胞。具有更高的肿瘤免疫特异性,能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫作用。



CAR-T治疗流程包括分离、修饰、扩增、回输、监控五个步骤,从提取患者细胞到CAR-T细胞回输进患者体内大约需要大约3周左右:

分离:从癌症病人血液中分离出免疫T细胞。

修饰:用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体,即制备CAR-T细胞。

扩增:体外培养,大量扩增CAR-T细胞。

回输:把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

监控:严密监护病人,控制不良反应。

4.1过继细胞疗法历经30余年研究,集大成者CAR-T进入收获期

肿瘤免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的一种生物学治疗方式,是手术、化疗、放疗之外最有前景的新型肿瘤治疗模式。肿瘤免疫疗法的治疗目的是为了激发并增强机体的免疫功能,增强肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫力,以达到控制并杀灭肿瘤的作用。

历经30多年的研究,ACT疗法共经历了6个代次。免疫细胞按研发时序包括淋巴因子活化杀伤细胞(lymphokine activated killer cells,LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、细胞因子诱导杀伤细胞(cytokine-induced killer,CIK)、自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)、细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)、树突细胞(dendritic cell,DC)、树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞(dendritic cells-cytokine induced killer,DC-CIK)、CAR-T、T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR)。



相比于其他ACT疗法,CAR-T具备高度特异性和亲和力。CAR-T突破了TIL、eTCR的技术瓶颈,具备许多独有的临床治疗优秀特质,因此受到细胞免疫领域的广泛关注。



TIL、TCR、CAR存在很多共性,比如三种疗法都是采取免疫细胞自体回输,正式治疗前都需要去除淋巴细胞,治疗过程中都不需要做干细胞衍生。但是,CAR-T细胞在临床治疗上的优势可以从与TIL和TCR的差异性表现出来:

CAR-T细胞不受MHC限制,临床应用首选


TIL和TCR需要特定的主要组织相容性复合体(MHC)与患者的免疫类型匹配,因此该疗法在临床应用上受到一定程度的限制。CAR-T克服了MHC限制性,从而更有效地杀伤具备抗原特异性的肿瘤细胞,更适合临床研究与应用。同时,由于不依赖MHC分子,减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸。

CAR-T细胞使用剂量比TIL、TCR下降2-3个数量级,培养时间大幅缩短

由于CA R-T细胞治疗靶点明确,具有高度识别肿瘤表面抗原的特异性,同时克服了MHC限制性,从而在同样的治疗效果下,单次输注只需要1000万-1亿的细胞数量,远远少于TCR10亿-100亿/TIL100亿-1500亿的细胞输注量。同等治疗效果下将T细胞体外培育周期缩短至2周,大幅节约了时间成本。

CAR-T细胞兼具高速扩增性和存续持久性

床数据表明T细胞的扩增与持续期是CAR-T治疗中获得肿瘤有效清除的关键因素。回输的T细胞有扩增能力,能够持续存在,并且对肿瘤细胞具有记忆性。

在癌症治疗领域,CAR-T已经取得瞩目成绩并且还有很大上升空间

CAR-T细胞疗法的新靶点、新适应症还在不断拓展中,在克服不良反应和治疗实体瘤方面也已经有了新进展。

4.2 CAR-T细胞疗法从第一代到第三代的飞跃

1989年,以色列Zelig Eshhar教授在PNAS上开创性地将识别肿瘤相关抗原(TAA)的抗体用基因工程的方法人为地表达在T细胞表面,使得T细胞获得两个新的特征:第一是不受MHC限制,第二是T细胞具备类似抗体识别抗原的能力。30年来CAR-T经过三代演进:第一代只有T细胞刺激因子,没有共刺激因子;第二代只有单个共刺激因子;第三代则拥有两个共刺激因子,对CAR的有效性有显著提高。



第一代CAR由识别肿瘤表面抗原的单链抗体(single chain fragment variable,scFv)和免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,ITAM,通常为CD3-ζ和FcεRIγ)组成。早期的实验证明了CAR-T的可行性,然而第一代CAR只能引起短暂的T细胞增殖和较低的细胞因子分泌,不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。依照T细胞活化的双信号学说,T细胞的激活和增殖需要共刺激信号;第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信号序列(costimulatory molecule,CM),旨在提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间,促进细胞因子的释放。

5 CAR-T储运、生产、产业化模式初具雏形

作为一种高端定制细胞疗法,CAR-T的技术门槛不仅存在于研发阶段,对生产存储和临床应用也有极高的要求。只有保证高质量的生产运输和临床应用,才能使癌症患者获得最佳治疗,CAR-T公司才能将技术转化成企业利润。

5.1以确保CAR-T产品质量为核心,规范生产工艺及存储运输

由于短期内尚无法制备通用型CAR-T,已获批的CAR-T都是依赖自体转导的细胞产品,所以每个患者所需CAR-T制品都要进行单批次生产,每一批次CAR-T制品的生产都需要从患者T细胞抽取开始。决定这一疗法能否被广泛接受的主要因素包括CAR-T疗法的安全性、有效性和标准化。制备过程中,血液收集、T细胞分离和获取、病毒制备、CAR-T生产、保存等技术的标准化要求都会影响产品质量。

5.1.1细胞制品放行检测——质控检测至关重要

CAR-T车间一般包括生产单元、储存单元、质控检测单元等,其中最重要的环节就是质控监测。CAR-T细胞单一批次生产成本约1.5万美元,而分析质控成本则可高达5万美元,对CAR-T细胞制品分析质控主要监控五个方面:效价、转染效率、鉴别、T细胞亚群、安全性。

效价监控:检测T细胞的激活程度。

转染效率监控:检测质粒拷贝数(VCN/cell)和CAR表达水平。

鉴别:保证CAR-T细胞制品源于患者自身T细胞。

T细胞亚群监控:T细胞也包含不同亚群,如CD4 T细胞、CD8 T细胞、记忆性T细胞等,具备不同的生物学功能。CAR-T的每一生产批次都要检测T细胞亚群组成比例。

安全性监控:主要是围绕慢病毒载体的安全性考量,也包括常规的内毒素、支原体和无菌检测。

由于细胞制品是活细胞,必须在尽可能短的时间内完成抽血、分离、激活、转染、扩增、制剂、放行、冷藏、运输和给药,不能像传统进口药一样直接在美国生产后转运到中国,因此中国的CAR-T细胞生产商必须建立自己的生产质量管理体系,这种需求也催生了国内细胞产业化生产的发展,国内CAR-T细胞产品的药品生产质量管理规范(GMP)认证在向欧美标准看齐,许多研发企业已经建造了符合GMP标准的细胞制备中心:



5.1.2 CAR-T产业链依赖可靠的冷链物流服务

从提取T细胞到最终给患者回输自体CAR-T细胞,通常需要3周时间。T细胞需要先从医院运输到药厂的生产中心,经过基因改造、扩增、质控、质检放行,再把合格的CAR-T细胞运输回医院。

CAR-T是一种活细胞药物,相比传统药物对整个储存运输条件提出了更高的要求,否则一旦出现细胞死亡或者活力降低,不仅损失了治疗费用,更耽误了患者的治疗时机,因此冷链运输以及低温存储在这一过程中扮演着不可或缺的角色。同时,由于CAR-T的未来商业模式很可能是一中心覆盖多区域,细胞冷链物流就显得更为重要。冷冻储运生命活性物质的核心工作包括运营维护、设备校准、液氮计量冲注、真空检测、质检品控、运前复检、途中全程监控、数据采集储存、途中意外管理等等。

海外CAR-T现有物流方式:

1)CryoPort公司专门为生物活性物质提供整套的国际冷链物流服务。诺华、Gilead(Kite)、Bluebird、Bellicum等CAR-T公司纷纷与低温物流公司CryoPort建立了合作关系;

2)部分CAR-T公司拥有内部物流团队,这种自给自足的物流方式缺乏专业性,最终通常被冷链物流公司吸收整合。

5.2 CAR-T产业利润预计将向少数厂商及医院富集

随着国内CAR-T制品政策落地以及临床试验的有效性初步展现,大量药企甚至非药企争相布局,但是由于临床应用CAR-T细胞治疗癌症对制备技术和医疗资源有很高的门槛,所以具备生产能力的厂商和具备治疗经验的医院数量将十分有限。

5.2.1 CAR-T为高端C to B定制疗法, 工艺制备难度将提高厂商进入门槛

CAR-T疗法属于技术导向型C to B高端定制疗法。在制备方面存在很高的技术壁垒,掌握CAR-T生产技术的厂商数量十分有限:

1)每个患者的CAR-T细胞制品都要进行单批次生产,厂商要根据不同患者的适应症和病程进行个性化治疗,同时保证细胞制品的安全性、质量及批次稳定性;

2)体外培育杀瘤活性好、增殖能力高具备特异性免疫的自体T细胞,对CAR-T细胞制备的成功率提出了很高的要求;

3)CAR基因通过病毒质粒转染整合到T细胞基因中,转染效率会严重影响CAR-T细胞产品质量,病毒转染技术难度较大。

5.2.2 渠道资源预计将集中于三级医院

CAR-T细胞疗法的渠道资源将主要集中在三级甲等医院。提供CAR-T细胞医疗服务的医院数量受临床使用难度、患者自发选择和有限的适应症数量三方面的限制:

从医疗机构出发,技术门槛高

作为癌症治疗的新方法,CAR-T还存在许多诸如神经毒性、细胞因子释放综合征在内的安全性风险,个别病例不良反应高达3-4级,这要求医院对不良反应有较好的监控能力;CAR-T细胞疗法现阶段处于末线治疗,适用病人多为病情危机的干细胞移植复发患者,无法等待多个细胞制备周期(一般>2周),需要医院提供优异的医疗资源保证单次治疗的成功率。医院方面若要保证高质量的治疗水平和监控水平,就需要大量具有专业知识和相关临床经验的医生,全国能够满足这些高技术门槛的优质医疗资源主要集中在三级甲等医院。

从患者角度出发,青睐知名医院

因肿瘤疾病致死率极高且治疗费用不菲,在经济能力允许范围内,患者多倾向于前往医疗资源丰富的知名三级甲等医院更受患者青睐。

5.3 星状双模式并存——中国CAR-T未来商业模式预测

我们预测CAR-T疗法的未来商业化(即生产厂商对癌症中心的供给关系和地理位置)可能存在五种模式。



5.3.1 美国现有CAR-T商业模式——星状模式

星状模式是指由一个生产中心提供治疗细胞的供应服务,接受CAR-T细胞供应的癌症中心呈星状分布在全国范围内。



截至2018年1月,诺华以单一生产中心向全国33家癌症治疗中心提供CAR-T制品,吉利德(Kite)以单一生产中心的形式向全国范围内18家癌症治疗中心提供CAR-T细胞供应服务。癌症中心收集患者的自体T细胞,所有CAR-T细胞都由生产厂商供应,然后冷链运送到癌症中心为病人输注。

5.3.2 国内CAR-T产业预计有两种商业模式并存

截至2018年2月,中国已有151项CAR-T试验在ClinicalTrials.gov上被报道或注册,试验正在中国各地医院开展,主要是北京(30项)、上海(22项)、广州(20项)和重庆(15项)等地主流医院。像金斯瑞、安科博生吉、复星凯特等企业的在研产品都极有希望获批上市,届时国内会涌现多家CAR-T细胞生产厂商。

我们预期CAR-T细胞疗法的渠道资源主要分布在两类医院:一类是三级甲等医院,另一类是与CAR-T研发机构共同开展临床试验的合作医院。

就第一类而言,它们具备足够的技术能力,只是缺少相关临床经验,在选择CAR-T细胞供应商时,除了细胞运输成本,同厂商交流技术问题和治后监控的及时性也将是这类医院的重要考量依据,所以他们在选择范围内更倾向于选择地理位置较近的供应商;就开展临床试验的医院而言,它们已经具备了使用CAR-T治疗技术临床经验这一优势,因此将成为合作厂商的首要争取目标,如:安科博生吉和武警安徽总院(同属安徽地区),科济生物和上海市长海医院(同属上海地区)等都极有可能待获批后携手合作。

BCMA CAR-T产品为代表的具先发优势的独家品种将呈星状模式

金斯瑞显著先发优势将促使BCMA CAR-T市场成为寡占市场。金斯瑞南京传奇的在研CAR-T产品主要靶向BCMA,和世界一流细胞免疫技术进展同步,在国内是唯一一家获得CFDA临床试验申请受理的公司。该公司预计将领先于国内其他公司获批首个CAR-T产品,凭借先发优势获得市场大部分渠道资源,形成以金斯瑞为单一生产中心的全国范围内星状模式。

CD19 CAR-T产品为代表的热门品种将呈区域性星状模式

国内第一批靶向CD19 CAR-T细胞产品处于同一研发进度。自2016年12月,CFDA发布关于《细胞制品研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》后,中国生物细胞制品政策的改革在紧锣密鼓的推进,但是政策相对技术发展的滞后性导致大批靶向CD19的CAR-T产品同处于第一批接受临床试验受理的起跑线上。

全国各个区域内将形成独立的星状模式。我们预期第一批CD19 CAR-T将集中上市,届时会呈现出稳定的区域性星状商业模式,即以北京、上海、广州、重庆等主要城市为中心将全国划分成多个区域,每个区域都由单一的生产厂商供应区域内数家提供CD19 CAR-T治疗的医疗服务机构。CD19 CAR-T厂商将为其辐射范围内区域的医疗机构提供治疗细胞,医疗机构再将患者体外培育的自体CAR-T细胞输送给血液肿瘤患者。

6 CAR-T产业活力十足,大额投资频现

在CAR-T研发领域中,处于领先地位的是诺华(Novartis),其进入临床试验阶段的CAR-T产品治疗的适应症包括白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌等。诺华的主要竞争对手为吉利德(2017年8月28日收购生物技术新贵Kite Pharma)。诺华、Bluebird、Cellectis等公司自主研发CAR-T,除此之外Gilead、Celgene、辉瑞、Servier也通过投资进入CAR-T领域。

6.1 CAR-T过往大额投资频现中国面孔




从2012年开始,CAR-T领域出现了大量国内外大型制药企业并购、投资的热点事件。制药巨头的投资目的随着时间的推移出现了变化:

1)CAR-T研发萌芽:2012到2013年,诺华、CELG(Juno)等研发机构选择与大学或研究院合作开展临床试验,作为首批商业试水者开始介入细胞疗法研究;

2)CAR-T崭露头角:2014到2015年,辉瑞、新基、Servier等多家制药巨头纷纷投资生物科技公司,进入CAR-T细胞治疗领域;

3)CAR-T产业成熟:2016到2017年,在这一阶段出现了已上市或较为成熟的CAR-T产品,大规模的投资、并购事件愈加频繁。在中国市场需求的驱动下, 国内涌现了一批研发技术一流的CAR-T公司,海外CAR-T巨头也纷纷携手中国本土药企力图将成熟CAR-T产品在中国转化落地。



近期,CAR-T投资、合作与并购事件更加频繁,数额巨大(大多超过1亿美元)。不仅ARCH Venture Partners、Alaska Permanent Fund等基金和医疗领域投资机构纷纷积极参与新兴生物技术公司的融资活动,大型药企也在其优势领域参股或并购潜在竞争对手。

6.2 CAR-T进入商业化萌芽期,巨头和新兴Biotech合作升级

治疗血液瘤疾病的一、二线核心药物(除专利过期药物)的主要研发公司赛诺菲、安进、新基、强生、罗氏,以及日本武田之间形成鲜明的竞争关系,瓜分血液瘤市场份额。由于新药研发生产的高昂固定成本,并且进一步开发已覆盖适应症的技术壁垒和经济成本相比于拓展新适应症更低,所以一旦有药物成功获批上市,制药公司会用尽一切办法占据已覆盖适应症的更大市场份额:

1)布局同一疾病不同阶段疗法。Celgene在治疗MM的来那度胺获批后,又推出泊马度胺卡位三线疗法,一举获得MM市场50%以上销售额;

2)不断研发有更好疗效的新药。2011年FDA批准了罗氏的美罗华注射剂作为治疗复发性难治性滤泡性淋巴瘤的一线疗法,1202例FL患者的临床试验数据显示,罗氏Gazyva方案的疾病进展或死亡风险与MabThera方案相比显著降低了34%,2017年11月获FDA 批准用于治疗未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者。





目前掌握国际前沿技术的CAR-T生物技术公司多为小型公司。除了世界三大药企之一的诺华和已被吉利德收购的Kite,其他CAR-T前沿公司市值都在百亿美元以下,包括国内金斯瑞子公司南京传奇在内,这些CAR-T研发公司往往具备尖端技术和出色的临床管线,但都存在研发生产资金短缺、销售推广经验不足的问题。

一方面,CAR-T产品正处于导入期,临床表现良好但是缺乏资金支持。另一方面,争夺已涉猎适应症市场对血液瘤一、二线核心药物药企而言至关重要。综合以上两方面,在互利共赢的基础上,以传统血液瘤巨头为代表的大型药企或与CAR-T公司达成合作协议。这类投资合作也说明了血液瘤领域传统药巨头对CAR-T治疗血液瘤效果有很好的预期。



7 投资策略与重点关注个股

在CAR-T细胞攻克肿瘤领域,主要有以下几种类型:

1)积极同海外一流创新药公司展开合作,如药明巨诺(Juno Therapeutics和药明康德合资公司)、复星凯特(Kite Pharma和复星医药合资公司)等;

2)国内制药公司通过投资参股生物技术公司涉足CAR-T行业,比如安科博生吉(安科生物与博生吉合作子公司);

3)生物技术公司的控股子公司从事CAR-T业务,比如金斯瑞(金斯瑞附属子公司南京传奇生物);

4)本土新兴创新创业企业:如恒瑞达生,华道生物。






我们将参考制药企业CAR-T业务的三个方面(资金,核心技术,渠道资源)及主营业务情况,推荐国内CAR-T产业优秀标的:

投资

充足资金作为研发保障


一些小型生物公司或刚起步的CAR-T研发公司,如果不靠融资很难维持后续的研发和临床费用。相较而言,通过与海外公司合资建立子公司或参股生物技术公司进入CAR-T领域的国内大型药企,这类公司一般营收稳定,投入研发资金雄厚,比如复星医药与CAR-T巨头Kite Pharma共建合资公司复星凯特,安科生物、金斯瑞、智飞生物也分别参股国内掌握CAR-T前沿技术的生物技术公司博生吉、南京传奇、精准生物。

细胞制品重资产:厂房建设与设备配置

由于细胞制品是活细胞,必须在尽可能短的时间内生产出高质量的CAR-T细胞制剂。因此中国的CAR-T细胞生产商必须建立自己的生产质量管理体系,国内CAR-T细胞产品的药品生产质量管理规范(GMP)认证在向欧美标准看齐,复星凯特、安科博生吉、金斯瑞南京传奇已经分别建成了2000、1000、3900平方米符合GMP标准的细胞制备中心,安科生物与德国默天旎签署合作备忘录,将有助于提高博生吉安科 CAR-T 细胞技术的产品研发、生产、质量控制的水平,提高安科博生吉的产品竞争力。

技术

专业人才引导CAR-T公司发展方向


CAR-T公司作为技术导向型公司,需要有临床经验的人负责CAR-T研发工作,比如智飞精准生物的负责人钱程教授,是第三军医大学病理研究所生物治疗研究室主任,长期致力于癌症发生的分子机制及临床应用研究。安科博生吉董事长杨林教授是美国 Rochester 大学/George Whipple Cancer Lab 癌症生物学专业博士后以及MD Anderson Cancer Center 癌症生物学专业博士后,具有CAR-T治疗血液瘤及实体瘤多年临床经验。

掌握CAR-T核心技术和专利

只有真正掌握核心技术,才能在众多CAR-T公司中脱颖而出。比如智飞生物已经围绕相关核心技术申请了10项国家发明专利,并准备申请PCT国际专利。在技术上已经达到国内领先、国际一流水平。复星凯特有望将全球最前沿的CAR-T产品Yescarta在中国转化落地。

特色靶点带来发展机遇

CD19虽然是治疗白血病和淋巴瘤的优质靶点,但是对多发性骨髓瘤无效。市场上研究CD19靶点的公司很多,金斯瑞南京传奇凭借BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤,抢占这一空白市场,晋级全球第一梯队。

渠道资源

临床医院奠定合作基础


大型药企和许多医院都有临床合作关系。就开展临床试验的医院而言,它们已经具备了使用CAR-T治疗技术临床经验,这奠定了在临床应用中CAR-T公司和临床试验医院后续合作的基础,如安科博生吉的临床试验医院武警安徽总院、安医大二附院、安徽省立医院,它们将很有可能和安科博生吉在CAR-T获批上市后继续合作。

7.1 安科生物(300009):精准医疗龙头企业

安科生物是一家以生物医药产业为主的具有自主创新能力的国家级高新技术企业,长期致力于细胞工程、基因工程等生物技术产品的研究、开发和核心技术能力的构建。

CAR-T细胞治疗技术领先

安科参股公司博生吉,由美国 MD 安德森研究中心归国教授杨林领导,致力于肿瘤免疫细胞治疗技术与产品的研发,在实体瘤的CAR-T细胞治疗技术处于领先地位。公司已成功开发出具有国际一流技术水平的CAR-T、CAR-NK 细胞技术平台,构建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多个靶点的CAR,并已证明对多种恶性肿瘤细胞均有良好的杀伤作用。

博生吉的首个CAR-T细胞治疗靶点为CD19,主要治疗白血病,已对21例患者开展了科研研究,缓解率达92%,疗效显著且安全性好;产业化进度靠前,已完成GMP和质控工艺;CD19 CAR-T、CD7 CAR-NK、MUC1 CAR-T等众多产品均将陆续申报。我们预计安科生物将成为国内第一批成功申报CAR-T临床的企业,获批临床试验有助于提升公司估值。

另外,博生吉通过自主研发的CD19单克隆抗体基因序列,构建了可以特异性地识别CD19肿瘤抗原分子的新一代CAR,并发现其对套式淋巴瘤细胞具有极强的杀伤能力。目前,博生吉已成功开发出基于新型慢病毒系统以及非病毒的转座子/转座酶系统的新一代CAR-T技术,建立了一流的aAPC技术和相应的CAR-T细胞制备体系,拥有完善的全套CAR-T治疗技术平台,可以为广大临床单位的临床试验提供技术保证。

生物制剂产品丰富

公司的生物制品在研项目聚乙二醇化重组人生长激素注射液、注射用重组人HER2单克隆抗体和冻干重组人角质细胞生长因子-2均已进入临床III期试验阶段,研发进度国内领先。另外,公司的聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液也已进入I期临床阶段,且有多款药物处于临床验证或申请审批阶段。

盈利预测与投资建议

预计2018-2020年EPS分别为0.53元、0.73元、1.04元,维持“买入”评级。考虑到下半年公司重磅产品生长激素水针生产申报和CAR-T 临床申报有望获批,参考国内创新药企业估值,给予 2018年65倍PE,目标价34.45元。

风险提示

生长激素收入增速或低于预期的风险;新产品获批进度或低于预期的风险;CAR-T 研发进度或低于预期的风险;市场估值波动风险。

7.2 复星医药(600196):仿创结合,研发即将进入收获期

复星医药在生物制药、医疗健康服务及医药流通领域皆为国内龙头。

细胞疗法及单抗平台领先

与Kite Pharma公司合作,成立子公司复星凯特,引进CAR-T治疗产品KTE-C19(商品名为Yescarta)及国际前沿CAR-T研发技术。复星凯特正在全面推进美国Kite Pharma获FDA批准的第一个产品KTE-C19的技术转移、制备验证等工作,Yescarta将可能成为第一个在中国实现转化落地获批的海外细胞治疗产品,该产品技术相对成熟,成功获批后将为公司价值带来大幅提升。

复星医药抓住全球医药产业的前沿领域,如打造全国领先的生物类似药研发平台、与全球细胞免疫治疗先锋Gilead(Kite)合作打造免疫治疗产业平台。同时公司注重新药的引进和开发,子公司复宏汉霖用2000万美元从Kolltan引入新型肿瘤单抗药物KTN0216的开发权,在2016年也与韩国AbClon签署协议,获得新抗体药物知识产权和商业化权利。

医疗健康服务龙头

在医疗健康服务领域,目前公司控股的医院核定床位3000多张,预计在三年内将达到1万张。在医疗设备领域创新合作研发“达芬奇机器人”,有望在医疗机器人领域获得收益流。

参股国内最大医药分销物流公司

在分销物流领域,复星医药参股投资的国药控股经过10余年的发展,已成为中国最大的药品生产商、医疗保健产品分销商及领先的供应链服务提供商,拥有并经营中国最大的药品分销及配送网络。公司已在这些领域站稳跟脚,并进入投资回报期。

盈利预测与投资建议

预计2018-2020年EPS分别为1.56元、1.82元、2.11元,新产品研发推进和精准医疗布局将有望推动公司估值提升,维持“买入”评级。

风险提示

药品招标降价的风险、药品研发进度或低于预期的风险、外延并购整合或低于预期的风险。

7.3 智飞生物(300122):三联苗+四价 HPV,公司业绩步入爆发时期 

智飞生物是我国本土综合实力最强的民营生物疫苗供应和服务商。主营业务为疫苗、生物制品的研发、生产和销售,市场领域主要为二类疫苗市场。公司在疫苗产品的宣传推广上名列疫苗行业前茅,构建了国内同行业规模最大、覆盖最广、深入最终端的疫苗营销网络体系。公司的核心竞争力主要体现为强大的技术研发能力、卓越的市场营销能力、良好的品牌影响力和优秀的管理能力。

参股重庆精准生物,CAR-T已具备申请临床试验条件

智飞生物持有精准生物5%的股权。由重庆精准生物技术有限公司(精准生物)自主研发、用于治疗白血病的CAR-T细胞治疗产品正向国家食品药品监督管理总局申请临床试验批件,并有望在进入大规模临床试验之后2-3年上市。

精准生物首席科学家钱程教授称,目前,他们已经对肿瘤治疗的十几种靶点展开了研究,其中CAR-T细胞疗法对B系急性淋巴细胞白血病的缓解率高达91%,首批受试患者有35人,采用CAR-T细胞进行了试验性治疗,其中32名已经出院,截至目前没有复发。而且公司已经围绕相关核心技术申请了10项国家发明专利,并准备申请PCT国际专利。在技术上已经达到国内领先、国际一流水平。

四价HPV疫苗已报批签发,2018年放量可期

公司代理的默沙东的4价HPV疫苗,明确了2017年9月至2021年6月的基础采购计划,其中2017-2021年分别为5.42亿、13.72亿、17.84亿、22.30亿和6.17亿元。考虑到目前国内适龄女性近3亿人,增量900万人,考虑到目前中标价798元/支,3针合计2400元,增量渗透率达30%,约合270万人,规模达65亿元;若存量市场渗透率达 2%,则覆盖600万人,市场规模将超130亿元。即不管是存量市场还是增量市场,四价HPV均为超级重磅产品,2018年放量可期。

代理五价轮状病毒疫苗预计 2018 年上市,公司在研品种储备丰富

公司代理默沙东的五价轮状病毒疫苗已纳入优先审评,预计2018年获批上市,将成公司另一业绩增长点。同时公司自主研发的冻干Hib疫苗、15价肺炎疫苗和冻干人用狂犬疫苗(MRC-5)等产品相 继获得临床批件,公司后续产品梯队储备丰富,结合公司的渠道优势,公司疫苗领域的行业龙头地位稳固。

盈利预测与投资建议

我们预计公司2018-2020年归母净利润分别为13.5亿元、20.2亿元和 25.8亿元。公司业绩未来三年将呈爆发增长态势,高增长,低估值,维持“买入”评级。

风险提示

核心产品上市时间及销售规模不及预期;Hib疫苗市场竞争加剧;微卡增速低于预期;CAR-T研发及审批进度不及预期。

7.4 金斯瑞生物科技(1548.HK):CAR-T疗法研发领先的全球基因合成服务龙头

金斯瑞生物科技是全球最大的基因合成服务公司。近年来,公司立足于生命科学研发服务,积极开拓新业务。公司2014年开始介入CAR-T细胞疗法研发,目前BCMA靶点CAR-T药物处于全球领先地位。2017年12月11日,金斯瑞LCAR-B38M成为首个新药研究申请获受理的CAR-T制品,并且领先其他CAR-T产品纳入优先审评。2017年12月,强生旗下杨森支付金斯瑞子公司南京传奇3.5亿美元先期资金协助金斯瑞在全球范围内开展CAR-T产品的研发、销售工作。自此,金斯瑞在CAR-T技术治疗多发性骨髓瘤领域跻身全球第一梯队,预计LCAR-B38M于2018年初提交美国IND。

CAR-T细胞疗法成果喜人,公司计划2018年初提交美国IND

子公司南京传奇生物科技在2017年6月美国临床肿瘤学会年会(ASCO)公布了CAR-T疗法在多发性骨髓瘤治疗上的优异成果。1)公司在研CAR-T药物是一款靶向BCMA(B细胞成熟抗原)双特异性CAR-T疗法。BCMA是CD19之外CAR-T中最有希望的靶点之一;2)受试患者71人,三个月后收集了40位患者试验数据,CR=60%,VGPR=30%,PR=3/40,1人未缓解;3)同样重要的是,公司数据显示该疗法有较好的安全性。4)主要竞争对手Bluebird虽然入组病人质量(平均已接受过7种治疗方案)及剂量设计方面优于金斯瑞,但是金斯瑞的病人数接近Bluebird两倍,并且试验结果更好。

生命科学服务业务维持高速增长,工业酶业务增长迅猛

1)公司主要业务—生命科学服务业务实现营收5302万美元,毛利3761万美元,同比分别增长19.6%和22.1%。随着全球医药及生物科技领域研发经费的不断提高,我们预计公司生命科学服务业务仍将维持较高速度增长。2)工业酶业务实现营收467万美元,毛利152万美元,同比分别增长235.7%和650.0%。工业酶为公司2014年开始介入的新业务,为公司将来重要发展方向。公司在菌种构建及培育环节具有研发技术优势,同时2016年收购济南诺能生物51%的股权并扩建生产工厂补足生产能力短板。工业酶市场大,我们预计公司将会发挥技术优势开拓市场,维持工业酶业务的高速增长。

盈利预测与投资建议

鉴于公司获得强生3.5亿美元首付款,可以覆盖公司未来的研发费用支出,预计18/19/20年度净利润分别为41/48/65百万美元。EPS分别为2.4/2.8/3.8美分(即0.186/0.220/0.299港元)。维持“增持”评级。

风险提示

汇率波动风险;行业竞争或导致公司订单数量增速不及预期;CAR-T研发及工业酶项目进展或不及预期。









上一篇:国内十大创新药公司详细分析 生物药独领风骚丨医麦精品汇
下一篇:“救命药”又现短缺 “组合拳”确保供应

免责声明: 本站资料及图片来源互联网文章,本网不承担任何由内容信息所引起的争议和法律责任。所有作品版权归原创作者所有,与本站立场无关,如用户分享不慎侵犯了您的权益,请联系我们告知,我们将做删除处理!